Death＆Robots动画短片集中，有一个非常有意思的单元“当酸奶统治世界”：科学家把实验失败的“智慧乳酸菌”带回家发酵酸奶，却从此开启了它统治世界的纪元。抛去其中的科幻因素，我们来思考，乳酸菌作为一种常见肠道微生物，它是否真的拥有“智慧”？它与其他肠道微生物又是如何与人共存、相互作用的呢？这些肠道微生物真的有如此大的作用吗？

一 人体中的肠道微生物

也许很难想象，这些生活在你肠道中的微生物，它们的细胞总数量是你身体上细胞总数量的1.3倍[1]，它们编码的细菌基因总数是人体基因总数的150倍！因此，它们也被称为人类的“第二大基因组”。新生儿在刚出生时，其肠道是无菌的，但随后其肠道即被来自母体和环境中的细菌开始定植，肠道微生物系统开始建立。随着个体的成熟，成人的肠道微生物可以被分为细菌、古菌和真核生物三大类，种类约有800种[2]。按与宿主的利弊关系，肠道微生物可以分为三种[3]（图2）：①共生菌（表1），也称益生菌，是肠道的优势菌群，能对机体产生有益作用；②中性菌，也称条件致病菌，当人体肠道菌群紊乱失衡时，对人体有害；③病原菌，大多数不在肠道内定植，入侵时能直接破坏肠道微生物的结构和功能。

二 人与肠道微生物间的相互作用

那么人与肠道微生物间存在着怎样的相互作用呢？这些作用又是怎么实现的？

1 肠道微生物营养代谢作用

营养代谢作用是肠道微生物对人体的一个重要功能。某些益生菌，比如双歧杆菌、乳苷酸等益生菌可以合成B族微生素、维生素K（维生素K具有促进血液凝固、提高骨代谢功能等功效）和一些非必需氨基酸可以被人体吸收利用[4]。此外，有研究显示[5]，人体中需要的5-羟色胺90%由肠道中的某些特殊细菌合成，如大肠杆菌、植物乳杆菌( FI8595)、嗜热链球菌、摩根杆菌、肺炎克雷伯氏菌和哈夫尼亚菌等[5,6]， 而5-羟色胺水平可以影响睡眠和情感。

人体是无法消化膳食纤维（纤维素、半纤维素和果糖等植物多糖）的，但是生活在我们胃肠道中的微生物如大肠杆菌、肠型拟杆菌和普雷沃菌等[7]可以通过微生物发酵将这些植物多糖代谢为短链脂肪酸（SCAFs），而这些短链脂肪酸可以保护我们结肠上皮细胞的形态和维持代谢和更新等。此外，肠道微生物也可以帮助将蛋白质或多肽代谢成短链脂肪酸等物质。不仅如此，肠道微生物还可以帮助分解体内的有害和有毒物质（如亚硝胺、硫化氢和乳酸等）、抑制蛋白质腐败等。

2 微生物-肠道-脑轴的作用

是的，肠道微生物可以影响我们的神经系统，与大脑进行“交流”，是不是有点乳酸菌掌控世界的科幻味道了？下面我们来具体了解一下肠道微生物是如何发挥这个作用的。

微生物-肠道-脑轴，即MGBA。肠道内存在大量微生物与宿主共存，被称为共生微生物群，该类微生物群可直接或间接参与调节神经兴奋、乙酰胆碱的释放、产生类神经递质(如多巴胺、肾上腺素、血清素等生物胺)，或通过其代谢产物影响宿主颅脑正常生理活动，包括脑功能、情绪、认知功能，甚至是宿主的行为。这是目前主流认为的肠道微生物影响神经系统主要途径。

2.1 肠微生物代谢产物的作用

肠道微生物的产物之一5-羟色胺，它能参与情绪、行为和认知功能的调节。Marcus[8]等人的研究就表示IBS（肠易激综合征）与肠道5-羟色胺能神经元信号不足有关。Barrett[9]等人也发现，肠道菌群还能产生γ-氨基丁酸，可以直接穿过血脑屏障从而调节中枢神经。此外，肠道微生物的其他代谢产物如色氨酸前体和代谢物、儿茶酚胺等也具有神经调节的作用。

短链脂肪酸（SCFAs）也是肠道菌群的代谢产物之一，可以刺激肠内的分泌细胞产生神经肽，从而刺激肠神经系统[10]。有研究发现这种短链脂肪酸可以下调肿瘤坏死因子、白介素等促炎因子，上调抗炎因子的水平，且可以通过与中枢神经系统中大量表达的三羧酸转运载体结合进入大脑，调节神经功能传递[11]。

2.2 肠微生物与迷走、交感神经的作用

在动物实验中，我们发现肠微生物可以激活迷走神经。肠道微生物在刺激肠神经系统的传入神经元时，肠道会通过迷走神经信号对抗炎反应产生刺激，从而防止引起炎症[12]。

此外，肠脑轴还参与免疫、内分泌等途径，结合迷走、交感神经及肠微生物的代谢产物与大脑进行“交流”，调节人体的认知、情绪等功能。目前对肠脑轴的研究仍在继续，以上所谈论的有关肠脑轴的作用也只是冰山一角。

健康与非健康饮食都会影响肠道微生物的组成，改变肠道益生菌、中性菌和致病菌的比例，从而影响宿主的健康。

如我们所熟知的益生元，其实益生元并不是被人体消化吸收的食物成分[13]，而是能被益生菌肠道发酵的物质。益生元比如菊粉、低聚果糖、乳果糖和低聚半乳糖等可以使乳杆菌和双歧杆菌的数量增加，而这两种菌可以产生SCFAs，进一步促进宿主健康[14]。而不健康的饮食，如缺乏膳食纤维的饮食、富含饱和脂肪酸的饮食、高糖饮食等都会影响肠道微生物的结构，从而影响健康。例如Moreira[15]等人的研究发现富含饱和脂肪酸的饮食会改变肠道菌群的组成，增加革兰氏阴性菌的比例，以刺激脂多糖的产生，增加肠道通透性，导致代谢内毒素血症。而我们所熟知的膳食纤维，在一定程度上，补充膳食纤维可以使普雷特氏菌的数量增多，纯膳食纤维也可以减轻脂肪饮食对宿主健康的有害影响，但是膳食纤维的作用并不全是有益于宿主[13]。有研究表明[16]在易患大肠癌的小鼠中，膳食纤维会促进肿瘤的发生，但这一结果还未在人体实验中被验证，因此盲目地过食或不食膳食纤维都是不科学的。我们所吃的许多加工类食品都会添加食品乳化剂，而有研究[17]表明两种常见的乳化剂羧甲基纤维素和聚山梨酯-80的低剂量使用会使肠道内益生菌菌群失调。

那么怎样的饮食是比较健康且有利于维持肠道微生物平衡的呢？

有多项研究表明，以植物性食物（即蔬果，豆类，谷类食品）为主，食用橄榄油、每日适量奶酪、酸奶，每周适量鱼、禽、蛋鱼类的地中海饮食对肠道菌群的调节和健康有改善作用。地中海饮食可以显著增加普氏菌属和某些降解纤维的厚壁菌，提高SCFAs的含量[18]，且地中海饮食对菌群的调节还可以降低代谢综合征、心血管疾病的发病风险[19,20]。其他膳食模式也对肠道菌群有不同的影响，例如素食可增加拟杆菌属和双歧杆菌属等，降低TMAO水平心血管疾病等风险；低麸质饮食可以降低霍氏杆菌等，从而抑制炎症反应，降低体重等[21]（表2）。

四 肠道微生物与人体健康

从上述的内容我们可以粗略了解到肠道微生物与人的营养代谢功能、人的神经和免疫系统等有关，菌群的不平衡可能会诱发各种炎症、肥胖、心血管等疾病。事实上，肠道微生物的作用可能是超乎你想象的。如我们所知的皮肤痤疮和炎症皮肤疾病等，肠道微生物能够调节皮肤细胞的分化和免疫反应，它可能参与调节了皮肤痤疮和炎症的发生[22]。近年来，有研究猜想抑郁症的发生与肠道微生物有关[23]。也有研究表明阿尔兹海默症、帕金森病与肠道微生物有关[24,25,26,27]。

有关肠道微生物作用的研究仍是目前的热点，以改善肠道微生物结构作为辅助治疗手段的研究也在继续。也许这些看似微乎其微的细菌真的有着“改变未来纪元”的神奇力量。

[2]武娜,朱宝利. 人体肠道微生物与健康[J]. 科学（上海）,):13-16.

[3]任洁,罗彦英. 肠道微生物与肠道疾病[J]. 中国中西医结合外科杂志,2-635.

[11]申静. 菌群-肠脑轴与疾病相关性研究进展及其干预对健康生活的展望[J]. 上海医药, ):5.

[12]李瑞盈,鄢明辉,游春苹.脑-肠轴与精神疾病肠道微生物的研究进展[J].食品工业科技,):427-434.

[13]郭坤杰,张萌萌,吉日木图,等. 饮食成分影响肠道菌群结构的研究进展[J]. 中国食品学报,):293-301.

[21]翟齐啸,储传奇,贺盼弟,等. 膳食、肠道微生物与人体健康[J]. 食品与生物技术学报,):1-9.

[22]肖茗露, 杨宇光, 林碧雯. 痤疮与皮肤及肠道微生物群关系的研究进展[J]. 解放军医学院学报, ):4.

[28]唐曼玉, 王晚晴, 强敬雯,等. 益生菌与肠道菌群,免疫调节的相互作用与机制研究进展[J]. 食品工业科技, -8.

反向论据：微生物菌群失调可以通过影响抗肿瘤免疫，从而导致癌症的发生、发展和干预癌细胞对于治疗的反应性。

去年，Nature和Cell上两项独立的研究加深了我们对于微生物菌群对免疫调节的认识，而且两项研究都提示，可以通过调控微生物菌群的组成，改善对于肿瘤患者的治疗效果。

之前的很多项研究表明，肠道微生物菌群的组成，可以决定患者对免疫检查点抑制剂的临床反应。

Tanoue等人从人类微生物菌群中分离出了共生的细菌菌株，这些菌株可以特异性地诱导干扰素-γ（IFNγ）+、CD8+ 的T细胞发生积聚。这一类T 细胞的积聚很可能与免疫治疗的效果有关

研究人员先是收集6位健康志愿者的排泄物，然后通过口服的方式喂给GF 小鼠，再通过一系列的分离步骤，获得肠道内可以定植人类微生物的小鼠。最后，从这些小鼠中，筛选到11种细菌菌株的混合物，这种细胞菌株的混合物在接种到GF小鼠体内后，可以最大程度地提高IFNγ+、CD8+ T细胞的富集。

除了在结肠部位增加对IFNγ+、CD8+ T细胞的诱导之外，这11株菌株的混合物还能够诱导相同部位（结肠）产生CD4+ T细胞；而且通过这11株菌株产生的循环代谢产物，还能在其他器官内诱导IFNγ+、CD8+ T细胞的积聚。

研究者认为，结肠部位IFNγ+、CD8+ T细胞的积聚和11株菌株混合物之间的联系，反应了结肠上皮细胞分泌IFNγ介导的趋化因子、细胞的活性增殖和细菌抗原相关的分化等多重效应。

此外，这11株菌株混合物在结肠部位，影响了CD103+ 的树突状细胞，通过MHC Ia表达的方式，诱导IFNγ+、CD8+ T细胞。

为了测试11株混合菌株的治疗潜力，首先用11株混合菌株定植GF小鼠，随后GF小鼠皮下植入MC38结肠癌细胞，最后通过腹腔注射PD1抗体。与对照小鼠相比，添加11株混合菌株，足以提高PD1抗体的治疗效果。更重要的是，即使没有PD1的治疗，11株混合菌株也能抑制肿瘤的生长。

由于11个菌株中的大多数，都是罕见或低丰度的人类微生物菌群。因此，定制的可以口服的微生物混合片剂，可能是治疗癌症的一种有效的选择和发展方向。

这些研究都表明，体内受到精确调控的微生物平衡，可以影响肿瘤的促炎症反应或体内的抗肿瘤免疫反应。

微生物菌群是否能影响肺癌的发展，目前尚不清楚。Jin 等人采用了一种肺腺癌基因工程小鼠模型，在这种小鼠模型中，小鼠肺上皮细胞中Trp53 基因缺失且过表达KRASG12D。

在研究中，Jin 等人比较了无菌条件（germ- free，GF小鼠）和作为对照的无病原体条件下（specific pathogen- free，SPF小鼠），肿瘤的发生和进展情况。与对照SPF小鼠相比，GF小鼠的肿瘤生长和肿瘤负荷均下降。

对小鼠支气管肺泡灌洗液中的微生物组分进行了分析，结果表明，与无肿瘤的SPF对照组相比，荷瘤SPF组小鼠的微生物总数有所增加，但是微生物的多样性却增加得非常有限。特别是 Herbaspirillum 和Sphingomonadaceae ，这两种微生物在荷瘤的肺组织中含量很高，发生了富集。

在SPF小鼠荷瘤肺组织中，微生物数量增加的同时，编码促炎性细胞因子的白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-23的基因表达也显著增加，这些基因通常都是当机体受到微生物感染之后，由骨髓细胞产生的，而且肺组织内的γδT细胞的数量也大大增加。

相应的，这些表型在荷瘤的GF小鼠的肺组织中并没有出现。肿瘤相关的γδT细胞表现出独特的基因表达特征（gene expression signature），其特征在于细胞内能刺激肿瘤炎症发生和肿瘤细胞增殖的效应分子的高表达。此外，经鉴定，大多数的γδ T细胞都被定义为Vγ6+Vδ1+γδ T17细胞，因为这些细胞分泌促炎细胞因子IL-17A。

与健康的SPF小鼠的肺组织相比，随着γδ T细胞数量的增加，中性粒细胞向肺肿瘤的浸润也增加。利用单克隆抗体抑制γδ T细胞，抑制了IL-17A的水平，也抑制了中性粒细胞的积累，阻断了肿瘤细胞的增殖。这些结果都说明，由微生物菌群诱导的γδ T细胞可以影响肺癌的进展。

更重要的是，在利用TCGA数据库样本，分析非小细胞肺癌样本与正常肺组织样本时，研究者发现菌群的失衡与肺癌之间存在相关性。