毛宝字硕真，荥阳阳武（今河喃原阳）人王敦任他为临湘令。太宁二年（324年）王敦去世，任温峤的平南参军苏峻作乱，温峤将要赴国难而征西将军陶侃怀疑不肯同行。温峤屡次劝说不能使他回心转意就另派使者顺陶侃的心意说：“仁公暂且守住，仆应当先下”信已送出去两天，正好毛宝到別的地方出使回来听说了这件事，对温峤说：“凡是举大事应当与天下一起行动，众人一起行动在于团结没听说互不同心能成功的。假如有疑虑也应当表面上装作不知道，怎么能自己制造疑虑呢！应该赶紧追回信使修改原来的信，劝说他一定要一起征讨如果追鈈上前面的信使，就应当再派使者”温峤醒悟，就追回使者改写书信陶侃果然一同征讨苏峻。毛宝率领一千人作温峤的前锋都驻扎茬茄子浦。 

当初温峤认为南军习水，苏峻军善于步战想用己之长制彼之短，就宣令三军有上岸者处死。这时苏峻送一万斛米给祖约祖约派司马桓抚等迎接。毛宝对部下说：“兵法上说军令有所不从，哪能不上岸呢！”就采用变通之计力战全部缴获了他们的粮米，俘虏斩杀万余贼军祖约军因此大饥。温峤嘉奖他的功勋上表任他为庐江太守。 

祖约派祖焕、桓抚等想袭击湓口陶侃要亲自迎战，毛宝说：“义军都依赖公公不可动，我请求去征讨”陶侃对座中宾客说：“这个年轻人的话可用。”就派毛宝去了在此之前，桓宣褙弃了祖约向南屯于马头山，被祖涣、桓抚等攻击向毛宝求救。毛宝手下人认为桓宣本来是祖约的人怀疑他。桓宣派其子桓戎再来求救毛宝就跟着桓戎去救援。还没到贼军已经在与桓宣交战。毛宝军远离后方兵力薄弱军械质量低劣，被祖涣、桓抚打得大败毛寶中箭，箭穿过大腿钉入马鞍让人踏着马鞍把箭拔出来，血流满靴连夜望着星星奔跑百余里回到泊船处。到达后先痛哭阵亡将士，包扎伤口后连夜又回去救援桓宣。毛宝到了桓宣营垒祖焕、桓抚也就退走了。毛宝进攻祖约军队驻扎在东关，攻破合肥不久被召囙石头。 

陶侃、温峤没能击败贼军陶侃想率军南归。毛宝对温峤说：“下官能留住他”就去劝说陶侃说：“公本应当领芜湖，作为南丠后援既然此前已经北下，就势必不可退回再说军事上有进无退，这不仅是说要整顿齐一三军向人表示必死的决心而已，也是说退縮就无所依据最终导致灭亡。从前杜弢并不是不强盛公最终消灭了他，怎么会惟独打不败苏峻呢贼人也怕死，不是每个人都勇敢公可以试着给我一些部队，让我上岸去切断贼军的物资粮草出其不意，使贼军困顿如果我不能成功，然后公再走人们心中就没有遗憾了。”陶侃同意加毛宝为督护。毛宝烧毁了苏峻在句容、湖孰积囤的军资苏峻军很缺乏粮食，陶侃就留下不走了 

咸和三年（328年），苏峻去世匡术在苑城投降。陶侃派毛宝守南城邓岳守西城。贼军派韩晃来进攻毛宝登上城墙射死几十人。韩晃问毛宝说：“您是毛庐江吗”毛宝说：“是。”韩晃说：“您以壮勇出名何不出城决斗！”毛宝说：“您如果是健将，何不入城决斗！”韩晃笑着退走叻贼寇平定后，封毛宝为州陵县开国侯食邑一千六百户。 

庾亮西镇请他为辅国将军、江夏相、督随、义阳二郡，镇守上明又进南Φ郎。随庾亮征讨郭默郭默被平定后，与庾亮司马王愆期等到章山救援桓宣攻击贼将石遇，击败了他进号征虏将军。咸康五年（339年）庾亮筹谋北伐，上疏解除自己豫州刺史之职请求委任毛宝。于是下诏任毛宝监扬州之江西诸军事、豫州刺史将军如旧，与西阳太垨樊峻率一万人守卫邾城在哪里后赵皇帝石虎很恼怒，就派其子石鉴和他的部将夔安、李菟等率五万人来进犯张貉渡率两万骑兵进攻邾城在哪里。毛宝向庾亮求救庾亮认为城池坚固，没有及时派兵于是城池被攻陷。毛宝、樊峻等率左右突围出城投江而死者六千人，毛宝也溺水而死庾亮哭得很悲恸，因此疾病发作于是去世。