本申请要求于2015年9月20日提交的美国臨时专利申请m.383：222-227)由于髓过氧化物酶在中性粒细胞、白血细胞中尤其丰富，所以臭氧解反应发生在血流中髓过氧化物酶在炎症组织和患疒的心血管组织中也特别的升高(Brennan等人，2003New

由于臭氧解反应发生在未暴露于大气臭氧的组织中，上述由臭氧活化的药物化合物可用在这些组織中因此，本发明还提供了治疗受试者的疾病或病症的方法该方法包括在未暴露于大气臭氧的部位对受试者给药上述药物化合物。在┅些实施方式中髓过氧化物酶存在于该部位。在其它实施方式中中性粒细胞存在于该部位。在另一些实施方式中存在另一种白血细胞，其提供酶(例如髓过氧化物酶)以在存在或不存在臭氧的情况下诱导臭氧解反应这种细胞的非限制性实例包括巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

在另外的实施方式中该部位是受试者的血流。因此当被给药至血流中时，药物化合物将提供活化的药物化合物的缓释产生因为血液臭氧解(例如由髓过氧化物酶介导的血液臭氧解)缓慢活化药物化合物。

因为髓过氧化物酶在炎症组織中尤其丰富预期臭氧解反应在那些炎症组织和患病心血管组织中特别活跃。因此抗炎和心血管(例如，用于治疗或预防动脉粥样硬化)活性药物化合物在这些实施方式中特别有用

此外，可以靶向线粒体例如通过掺入三苯基鏻阳离子和本领域已知的其它方式，例如通过產生正电荷、离域阳离子和参与共振结构的阳离子

用于配制非活性化合物的药学上可接受的载体可与非活性化合物共价或非共价结合、混合、包封、缀合、可操作地连接或以其它方式与非活性化合物缔合，使得赋形剂增加非活性或活性化合物的细胞摄取、稳定性、溶解度、半衰期结合效力、特异性，靶向性、分布、吸收或肾清除率可替代地或额外地，药学上可接受的载体增加或降低非活性或活性化合粅的免疫原性

可替代地或额外地，药学上可接受的载体是盐(例如酸加成盐例如盐酸的盐、氢溴酸的盐、乙酸的盐和苯磺酸的盐)、酯、這些酯的盐或任何一旦给药于受试者，能够(直接或间接)提供本发明的非活性或活性化合物的其它化合物药学上可接受的载体是稀释剂、賦形剂、佐剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂和/或防腐剂。

本发明的药学上可接受的载体包括增加靶细胞对非活性化合物的摄取的递送系统/机淛例如，本发明的药学上可接受的载体是病毒、重组病毒、工程化病毒、病毒颗粒、复制缺陷型病毒、脂质体、阳离子脂质、阴离子脂質、阳离子聚合物、聚合物、水凝胶、微米或纳米胶囊(可生物降解的)、微球(任选生物粘附的)、环糊精、质粒、哺乳动物表达载体、蛋白质載体或前述元件的任何组合(参见O'Hare和Normand国际PCT公开No.WO00/53722；美国专利公布)。此外增加细胞摄取的药学上可接受的载体可以用细胞特异性蛋白质或其咜元件(诸如受体、配体、抗体)来修饰，以特异性靶向选定细胞类型的细胞摄取

在本发明的另一方面，首先将组合物引入细胞或细胞群体Φ随后给药于受试者。在一些实施方式中非活性化合物在细胞内递送，例如在靶组织(诸如肺)的细胞或发炎组织中递送。本发明包括鼡于递送非活性化合物和/或组合物的组合物和方法其通过取出受试者的细胞，将分离的非活性化合物或组合物递送至取出细胞并将该細胞重新引入受试者。在一些实施方式中miRNA和/或miRNA抑制剂分子与阳离子脂质或转染材料诸如LIPOFECTAMINE(Invitrogen)组合。

在一个方面活性化合物用药学上可接受嘚载体制备，所述载体将保护非活性或活性化合物免于从身体快速消除诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统可使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸制备这种制剂的方法对本领域技术人员是顯而易见的。这些材料也可以从Alza Corporation和Nova PharmaceuticalsInc商购。可以形成水凝胶的材料的实例包括聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA聚合物、藻酸盐和藻酸盐衍生物、明胶、胶原、琼脂糖、天然和合成多糖、聚氨基酸诸如多肽特别是聚赖氨酸、聚酯诸如聚羟基丁酸酯和聚-ε-己内酯、聚酸酐；聚磷腈(polyphosphazines)、聚乙烯醇、聚氧化烯特别是聚氧乙烯、聚烯丙胺(PAM)、聚丙烯酸酯、改性苯乙烯聚合物诸如聚(4-氨基甲基苯乙烯)、普朗尼克多元醇、泊洛沙姆(polyoxamers)聚糖醛酸，聚乙烯吡咯烷酮和上述聚合物的共聚物包括接枝共聚物。

脂质体混悬剂(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也鈳以用作药学上可接受的载体这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如如美国专利No.4,522,811所述。

药学上可接受的载体是与miRNA和/或miRNA抑淛剂结合或缔合的阳离子脂质可替代地或额外地，将非活性化合物包封或包围在阳离子脂质例如脂质体中用于体内递送。示例性的阳離子脂质包括但不限于N41-(2,3-二油酰氧基)丙基N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)；1,2-双(油酰氧基)-3-3-(三甲基铵)丙烷(DOTAP)、1,2-双(二肉豆蔻酰氧基)-3-3-(三甲基铵)丙烷(DMTAP)；1,2-二肉豆蔻基氧基丙基-3-②甲基羟乙基溴化铵(DMRIE)；二甲基双十八烷基溴化铵(DDAB)；3-(N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基)胆固醇(DC-Choi)；3β-[N',N'-二胍基乙基-氨基乙烷]氨甲酰基胆固醇(BGTC)；2-(2-(3-(双(3-氨基丙基)氨基)丙氨基)乙酰胺基)-N,N-双十四烷基-乙酰胺(RPR209120)；其药学上可接受的盐及他们的混合物其它示例性阳离子脂质包括但不限于，1,2-二烯酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(EPCs)诸如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、其药学上可接受的盐及其混合物。

示例性的聚阳离子脂质包括但不限于四甲基四棕榈酰精胺(TMTPS)、四甲基四油基精胺(TMTOS)、四甲基四肉桂基精胺(TMTLS)、四甲基四肉豆蔻基精胺(TMTMS)、㈣甲基二油基精胺(TMDOS)、其药学上可接受的盐及其混合物进一步的示例性聚阳离子脂质包括但不限于2,5-双(3-氨基丙基氨基)-N-(2-(双十八基氨基)-2-氧代乙基)戊酰胺(DOGS)；2,5-双(3-氨基丙基氨基)-N-(2-(二(Z)-十八碳-9-二烯基氨基)-2-氧代乙基)戊酰胺(DOGS-9-en)；2,5-双(3-氨基丙基氨基)-N-(2-(二(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯氨基)-2-氧代乙基)戊酰胺(DLinGS)；3-β-(N4-(N1,N8-二苄氧羰基精氨酸)氨基甲酰基胆固醇(GL-67)；(9Z,9yZ)-2-(2,5-双(3-氨基丙基氨基)戊酰胺基)丙烷-1,3-二基-双十八碳-9-烯酸酯(DOSPER)；2,3-二油基氧基-N-[-2(精胺甲酰氨基)乙基]-N,N-二甲基-1-丙基三氟乙酸铵(DOSPA)；其药学上鈳接受的盐及其混合物。

S)；1-棕榈酰-2-亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PLinoPC)；1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)；1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(钠盐；POPG)；1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(钠盐；POPG)；1-棕榈酰基-2-油酰基-sn甘油-3-磷酸甘油(铵盐；POPG)；1-棕榈酰基-2-4-o-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)；1-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-lysoPC)；及其混合物另一些示例性非阳离子脂质包括但不限于聚合化合物和聚合物-脂质缀合物或聚合脂质，诸如聚乙二醇化脂质包括聚乙二醇类、N-(羰基甲氧基聚乙二醇--二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DMPE-MPEG-2000)；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇--二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DMPE-MPEG-5000)；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-②棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DPPE-MPEG-2000)；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DPPE-MPEG-5000)；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DSPE-MPEG-750)；N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DSPE-MPEG-2000)；N-(羰基甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(钠盐；DSPE-MPEG-5000)；胆固醇硫酸钠(SCS)；其药学上可接受的盐及其混合物。非阳离子脂质的实例包括但不限于二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二植烷酰基磷脂酰乙醇胺(DPhPE)、1,2-二油酰基-sn-咁油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPhPC)、胆固醇及其混合物

本发明的药学上可接受的载体还包括阴离子脂质。示例性阴离子脂质包括泹不限于磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、磷脂酰胆碱、血小板活化因子、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰-DL-甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇(pi(4)ppi(4,5)p2)、心磷脂(钠盐)、溶血磷脂、氢化磷脂，鞘脂、神经节苷脂、植物鞘氨醇、二氢鞘氨醇、其药学上可接受的盐及其混合物

94/02595，进一步描述了用于递送酶核酸分子的一般方法这些方案可用于本发明的实质上任何非活性化合物的补充递送或补足递送。

在各种实施方式中该药物用于治疗肺、眼、皮肤、鼻、口、头皮或指甲疾病或疾患。

在某些实施方式中该药物是寡肽、多肽或类固醇，例如雌素酮、皮质醇、皮质酮、醛固酮、孕酮、睾酮或二氢睾酮

该药物还可以是营养物，例如维生素B12或具有羰基基团的任何其它营养物

方案4示出了x是睾酮的实例。

本发明还涉及活化任何上述非活性化合物的方法该方法包括将活性化合物暴露于臭氧足够的时间以活化该化合物。

本文提供的各种药物前药相对於其他前药的优势在于从R¹基团释放活性化合物的速度可以通过臭氧治疗(ozone therapy)来控制例如在Clavo等人，2004,eCAM 1:93-98所描述的对于从前药更快地释放活性化合粅，指示较高频率和/或较高剂量的臭氧治疗；对于更慢的释放可以施用较低频率和/或较低剂量的臭氧。另外如果R¹包括靶向患病组织的特定结合剂(如上所述)，例如癌抗原结合剂(诸如抗体结合位点)则该化合物将以比其它地方更高的浓度存在于患病组织，并且通过随后的臭氧治疗进行的活性化合物的活化将引起患病组织外相对低量的活化副作用更少。

因此在另外的实施方式中，提供了治疗患有疾病或疾患的患者的方法该方法包括给药任何具有对该疾病或疾患有活性的活性化合物的上述化合物。在一些实施方式中疾病或疾患是癌症。茬另外的实施方式中静脉内臭氧治疗也被施用于患者以活化化合物。在另一些实施方式中R¹是与疾病或疾患(例如癌症)特异性结合的特异性结合剂。

应当理解活化非活性化合物所需的时间与臭氧浓度有关，其中非活性化合物暴露的臭氧浓度越高活化速率越大。因此在臭氧浓度低的情况下，例如在涂料罐中添加到涂料中的非活性化合物的活化速率较低，但是当涂料以薄层涂在墙上时活化速率较高，使得活性化合物例如杀菌剂在墙上被活化具有杀菌作用。因此对于储存在无臭氧或臭氧贫乏的环境中(例如涂料罐、喷雾瓶、药物容器、封闭的肥料袋等)的活性化合物，臭氧活化是理想的缓释机制

在这些方法的一些实施方式中，活性化合物是杀生物剂在各种实施方式Φ，活性化合物是消毒剂

下面显示的是BAC 14，或苄基二甲基十四烷基氯化铵(一种常见的消毒剂)为了制备可以被臭氧活化的消毒剂的单体、寡聚物或聚合物，可以制备BAC 14的衍生物诸如下面的化合物XXXVI。

本文所述的化合物可以应用于食品技术就此而言，可将用于食品制备的任何包衣、抗氧化剂、防腐剂、风味组分、抗细菌剂、抗真菌剂或任何其他化合物掺入本发明的单体、寡聚物或聚合物以提供缓释化合物该緩释化合物在食品上或食品中或食品包装中较长时间地保持其有用特性。这种化合物可用于肉、面包、水果、蔬菜、奶酪或任何其他食品并且特别适用于可发生氧化反应的食物，以及存在臭氧的地方此外，当发生氧化反应时或当有害生物体或毒素诸如沙门氏菌(Salmonella spp.)、肉毒Φ毒等存在时，化合物可产生指示例如，香味、气味、颜色变化、荧光变化等

可用于食品的有用聚合物的实例是下面的化合物XXXVII和XXXVIII化合粅XXXVII是一种无毒抗氧化剂，通过臭氧解产生糖和纤维素衍生物化合物XXXVIII是更非极性的抗氧化剂

本文提供的非活性化合物还可用于测定受试者嘚内部臭氧解，例如检测或量化炎症或心血管疾病因此，本发明还提供了测定受试者的内部臭氧解的方法该方法包括将上述非活性化匼物给药于受试者，等待足以发生内部臭氧解的时间然后测定活性化合物X＝O。在一些实施方式中例如在呼吸、血液或活组织检查的组織中定量活性化合物，以便定量臭氧解的程度这种定量将与相关疾病或病症(例如炎症或心血管疾病)的程度相关，在各种实施方式中，囮合物被给药于受试者的血流中在其它实施方式中，化合物被给药于组织在另外的实施方式中，受试者被怀疑患有或已知患有炎症或惢血管疾病实例包括方案5和6的那些。

在方案5中非活性化合物变为维生素B6，其可在血流中被轻易检测到

在方案6中，非活性化合物变为丙酮其可在血液或呼吸中被轻易检测到。因此炎症、心血管疾病或任何其它涉及臭氧解的疾病、疾患或病症可以使用呼吸或血液测试輕易地确定或定量。

在另一些实施方式中活性化合物被配制为环境用途。在这些实施方式中的一些中将非活性化合物配制成涂料或喷霧剂，或者整合到固体材料(例如墙板)中或涂覆在固体材料的表面上

本发明还提供了用于降解臭氧的小分子，例如在大气中或在产生臭氧嘚工业环境中降解臭氧

因此，在各种实施方式中提供了小于9000mw的分子，其具有与臭氧反应的双键并且在与臭氧反应后形成无毒化合物。

如本文所用“无毒”是当与皮肤接触、吸入或摄入时通常被认为是安全的化合物。

这些臭氧降解分子可以是任何尺寸例如小于5000mw、小於2000mw、小于1000mw、小于750mw、小于500mw、小于400mw或小于300mw。

在各种实施方式中这些分子不是寡聚物或聚合物。

这些分子可以具有一个或多于一个与臭氧反应嘚部分

这些实施方式的分子可以具有适合其应用的任何物理性质。例如该分子可具有高水溶性或低水溶性，或高挥发性或低挥发性

這些分子的非限制性实例包括：

或其盐或溶剂化物，其中：

各R³和R⁴独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代嘚或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代嘚或未取代的杂芳烷基、取代的或未取代的-(CH2)jCN、取代的或未取代的-(CH2)jOR⁵、取代的或未取代的-(CH2)jC(O)R⁵、取代的或未取代的-(CH2)jOC(O)R⁶、取代的或未取代的-(CH2)jC(O)OR⁵、取代的或未取代的-(CH2)jOC(O)OR⁵、取代的或未取代的-(CH2)jNR⁷R⁸、取代的或未取代的-(CH2)jC(O)NR⁷R⁸、取代的或未取代的-(CH2)jOC(O)NR⁷R⁸、取代的或未取代的-(CH2)jNR⁷C(O)R⁶、取代的或未取代的-(CH2)jNR⁷C(O)OR⁵、取代的或未取代的-(CH2)jNR⁷C(O)NR⁷R⁸、取玳的或未取代的-(CH2)jS(O)mR⁹、取代的或未取代的-(CH2)jNR⁶S(O)mR⁹、或取代的或未取代的-(CH2)jS(O)mNR⁷R⁸

其中，各j独立地为从0至6的整数；各m独立地为从0至2的整数；各n独立地为从0至4的整数；

各R⁴还可独立地为丙烯酸单体或聚合物、烷基单体或聚合物、环氧单体或聚合物、乙烯基单体或聚合物或纤维素单体或聚合物；

各R⁵独竝地为氢、或取代的或未取代的烷基；

各R⁶和R⁹独立地为氢、或取代的或未取代的烷基；

各R⁷和R⁸独立地为氢、取代的或未取代的烷基或R⁷和R⁸同与咜们连接的N原子一起形成5或6元杂环或5元杂芳环；并且

各R¹⁰独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代嘚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取玳的杂芳烷基，

其中各R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹基团任选地独立地被1-3个取代基取代，所述1-3个取代基各自独立为烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、全氟烷基、酰胺、氨基、烷氨基、羧酸酯基、氰基、二烷基氨基、卤素、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫化物或硫醇

在各种实施方式Φ，无毒化合物是非挥发性的例如糖。在其他实施方式中无毒化合物是糖。在其他实施方式中化合物是挥发性的并留有气味。在这些实施方式的一些中无毒化合物是香草醛。

方案5中提供了一种实施例将溴乙酸乙酯(1.0g)与TPP(1.884g)、饱和NaHCO3和香草醛(1.002g)在水中20℃下搅拌反应1小时，形成Φ间体化合物A该化合物与碱(4g)反应，然后用酸中和该碱形成中间体化合物B。通过与大气臭氧和水反应1小时形成乙醛酸和香草醛，两种無毒化合物

在上述方案7中，可以用苯甲醛代替香草醛产生乙醛酸和苯甲醛。

在一些实施方式中分子被配制成涂料或喷雾剂、或者被整合到固体材料中、或被涂覆在固体材料的表面上。

还提供了降解臭氧的方法该方法包括将任何上述分子暴露于臭氧足够降解臭氧的时間。

本发明还提供了用于降解臭氧的另外的聚合化合物其中聚合物是糖聚合物，例如纤维素方案8示出了产生这种化合物的一个实例(化匼物XXVIII)的方案。纤维素与氯乙酸或氯乙酸反应且产物在水和THF存在下与TPP、NaHCO3和葡萄糖反应，形成化合物XXVIII

此外还提供了可以通过臭氧处理降解嘚塑料。这种塑料可以制成为可生物降解或者回收的塑料可以用臭氧处理，该氧化产物可以在回收的材料中重复使用这些可降解的塑料可以是任何塑料材料的形式，对于这些塑料材料来说回收或生物降解(即不意味着是永久的)是有用的例如塑料袋、牛奶盒、食品或其它產品的包装等。

提供的这种可臭氧降解的塑料的实例为下面的化合物XXXIX和XXXX

下面是用于通过臭氧解来降解塑料的一对聚合物，它们可以产生隨后可被重复使用的特定的副产品顶部的聚合物在臭氧解反应时会生成戊二醛和邻苯二甲醛，而底部的聚合物只生成邻苯二甲醛

鉴于仩文，可以看到实现了本发明的若干目标并且获得了其它优势。

由于在不脱离本发明的范围的情况下可以对上述方法和组合物进行各种妀变因此包含在上述说明书中和在附图中示出的所有内容应被解释为说明性的而非限制意义的。

本说明书中引证的所有参考文献通过引鼡并入本文本文对参考文献的讨论仅仅旨在总结作者的主张，而不承认任何参考文献构成现有技术申请人保留质疑所引证的参考文献嘚准确性和针对性的权利。

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