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国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告(2021年第46号)

国家药监局药审中心于公开征求《季节性流感病毒疫苗临床研究技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知

 年用药天数由365天缩短至12天,GSK完整长效HIV疗法在华申报上市

HIV(艾滋病病毒)药物卡替拉韦(cabotegravir)注射液卡替拉韦钠片的上市申请。有望成为国内上市的首款完整长效HIV疗法,将使感染者用药天数由365天缩短至12天。

 CT120全人源双靶点产品获美国FDA孤儿药认定

OOPD)正式书面回函,授予公司自主研发的全人源抗CD19和CD22双靶点嵌合抗原受体自体T细胞注射液(CT120)孤儿药资格认定(Orphan Drug Designation,

 全球首个!开拓药业AR拮抗剂获批III期临床,治疗男性雄激素性脱发

11月24日,开拓药业发布公告,称其自主研发、潜在同类首创的福瑞他恩(KX-826)III期临床试验获NMPA批准。福瑞他恩是全球首个进入III期临床用于雄激素性脱发治疗的雄激素受体(AR)拮抗剂。

11月24日,康宁杰瑞宣布,PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨治疗晚期胰腺癌的III期临床研究(KN046-303)申请获CDE批准。这是国内首个进入胰腺癌III期的免疫疗法药物。

11月23日,CDE官网显示,艾力斯医药甲磺酸伏美替尼片拟纳入突破性疗法,一线治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

 Cancer Cell | 余棣华团队揭示过敏介质组胺通过激活巨噬细胞上组胺受体1介导癌症患者免疫治疗耐药的新机制

HRH1)介导癌症患者免疫治疗耐药的分子机制

首先,研究者为了评估服用其他药物对癌症患者免疫疗法治疗反应的影响,回顾性的分析了MD Anderson癌症中心接受免疫治疗(anti-PD-1/PD-L1)癌症(包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和结肠癌等)患者的用药情况。发现在统计的40种常见药物中,除阿司匹林(已被报道可在小鼠模型中增强癌症免疫治疗疗效)外,只有 HRH1特异性抗组胺药(H1-第二代抗组胺药)与患者生存率提高呈显著正相关,提示H1-抗组胺药可能增强抗肿瘤免疫。H1-抗组胺药特异性靶向HRH1,阻断组胺与HRH1的结合。因此,研究者继续分析了HRH1表达与肿瘤免疫之间的关系,发现HRH1表达与肿瘤组织中细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)浸润无显著关联,但与T 细胞功能障碍(T cell dysfunction)密切相关。高HRH1表达水平与癌症患者尤其是CTL浸润阳性(CTL+)患者的不良预后呈显著正相关。进一步的分析显示,相比于免疫治疗反应组,免疫治疗耐药组的黑色素瘤样本中HRH1表达水平更高,且HRH1高表达水平与较差的患者生存期呈显著正相关。

接下来,研究者通过生物信息学分析及体内外实验证实,HRH1主要表达在肿瘤微环境的肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)上,且其配体组胺也在肿瘤组织中存在显著高表达,显示组胺/组胺受体1通路在肿瘤免疫微环境中被选择性激活。随后,研究者利用基因敲除技术及H1-抗组胺药Fexofenadine开展了一系列体内外实验,证实靶向阻断巨噬细胞HRH1可以降低TAM的免疫抑制活性,增加CD8+ T细胞抗肿瘤活性,从而抑制肿瘤生长。机制方面,研究者发现,TAM中激活的HRH1可以促进免疫检查点分子VISTA向细胞膜的定向转运,而VISTA 已知可显著抑制T细胞活性。此外,为了更全面的了解HRH1影响巨噬细胞功能的分子机制,研究者还采用RNA测序和单细胞RNA测序手段进行了更深层次的分析,发现HRH1 激活重塑了巨噬细胞的转录组学图谱,使TAM中促癌的M2样表型相关基因显著激活。

为验证靶向HRH1是否能协同增强现有ICB的疗效,研究者借助多个小鼠同源移植瘤模型(包括黑色素瘤、乳腺癌及结肠癌模型等)评价了HRH1敲除和H1-抗组胺药Fexofenadine与ICB联用的效果,发现靶向HRH1可显著增强ICB疗效,逆转ICB耐药。而且,与anti-VISTA抗体相比,Fexofenadine与现有ICB联用显示出更好的潜力。

因为过敏反应中有大量组胺的释放,研究者还探讨了过敏反应对癌症患者免疫治疗的影响。通过构建的OVA诱导过敏性气道疾病小鼠模型,研究者发现过敏反应能明显导致免疫逃逸,抑制ICB疗效,而Fexofenadine能显著逆转这种情况。同时临床回顾性分析也显示,与没有过敏反应者相比,刚经历过过敏反应后接受免疫治疗的癌症患者预后明显更差。最后,研究者还分析了接受免疫治疗的癌症患者治疗前血液中组胺水平与免疫治疗反应率之间的关系,发现与疾病进展 (PD) 患者相比,完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 患者血液中的组胺水平较低。与高水平组胺患者相比,组胺水平低的患者总体反应率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 都明显增加。

综上所述,这项研究解析了组胺/HRH1通路介导肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药的潜在机制,为临床逆转免疫治疗耐药提供了思路和潜在的联合用药方案。H1-抗组胺药大多为OTC (非处方药) 药物,安全且价格相对低廉,如能做为肿瘤患者免疫治疗联合给药方案的一种选择,将能更好的造福患者,但具体疗效还需后续的临床试验进一步验证。此外,过敏反应与肿瘤之间的关系一直不太清晰,众说纷纭,这一研究同时揭示了过敏反应与恶性肿瘤尤其是肿瘤免疫之间的部分潜在联系,为接受免疫治疗的肿瘤患者存在过敏反应时的临床用药选择提供了实验依据。但两大疾病机制复杂,这项研究展现了两者联系的冰山一角,后续还需进行多角度深层次的研究来继续探讨。

美国MD Anderson癌症中心的李洪忠博士(现工作单位为重庆医科大学附属第一医院)和肖翌博士为论文的共同第一作者,美国MD Anderson癌症中心的余棣华教授为论文的通讯作者。除MD Anderson癌症中心研究团队外,该工作还得到了首都医科大学北京友谊医院李琴教授(曾在MD Anderson癌症中心参与此项研究)、重庆医科大学附属第一医院任国胜教授、哈尔滨医科大学肿瘤医院庞达教授和日本顺天堂大学医学院Hideo Yagita教授的大力支持。

STTT | 复旦大学钦伦秀/张巨波发现提高抗 PD-L1 治疗在肝细胞癌中疗效的新策略

2021年11月19日,复旦大学钦伦秀张巨波共同通讯在Signal

inhibition。作者使用代谢基因文库进行了基于CRISPR/Cas9的筛选,以确定与Keap1突变的合成致死靶标基因,并发现G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的缺失会选择性的杀伤KEAP1突变细胞。在多个体内模型中使用遗传和药理学方法,证明了KEAP1突变肿瘤对G6PD的选择性依赖

为了探究G6pd(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)在自发肿瘤模型中的重要性,作者使用了多个肺腺癌小鼠模型,这些模型更好地再现了人类肺腺癌的异质性、组织学进展和肿瘤微环境,并观察到相同的表型。进一步的实验表明KEAP1突变肺癌细胞对G6PD的依赖并没有被还原剂或抗氧化剂所拯救。但通过补充三羧酸循环(TCA)前体,联合致死表型被逆转了。

NADPH是一种重要的氧化还原辅助因子,被用来还原氧化GSH和硫氧还蛋白,而磷酸戊糖途径 (PPP) 是NADPH的主要来源【1】,且G6PD是磷酸戊糖途径的限速酶。KEAP1突变的细胞对NADPH有更多的需求,而G6PD缺失会导致另外两个NADPH合成反应的催化酶:异柠檬酸脱氢酶(IDH)和苹果酸酶(ME)活性的补偿性增加,而这会进一步消耗TCA循环的中间产物。G6PD敲除的KEAP1突变细胞的代谢组分析显示TCA中间产物的显著耗尽,特别是IDH和ME的底物异柠檬酸和苹果酸,这导致G6PD缺失和KEAP1突变的联合致死。

此外,联合抑制G6PD和谷氨酰胺酶(CB-839)导致进一步的KEAP1突变的细胞和肿瘤的生长抑制。这些数据支持将谷氨酰胺酶和G6PD抑制的临床应用价值,尤其是针对KEAP1突变的肺腺癌这一临床需求尚未得到满足的亚型,也证明G6PD是一个值得深入研发的药物靶点(图1)。

Wu为共同第一作者。Thales实验室研究方向是研究肺癌高频突变的代谢基因(如NRF2/KEAP1、LKB1)是如何通过改变代谢途径,促进肿瘤的发生和发展;使用遗传学和生物化学方法的组合来确定可利用新型靶向代谢的精准治疗。自2015年实验室成立以来,针对NRF2/KEAP1突变的肺腺癌研究在Nature

Nat Commun丨小儿脑肿瘤的个性化T细胞免疫疗法离成为现实又近了一步

近日,华盛顿特区国立儿童医院团队在Nature tumors的文章,该团队确定了髓母细胞瘤特有的肽,然后对T细胞进行改造,以便它们能够识别和靶向这些蛋白质。这些经过改造的T细胞消除了试管中的髓母细胞瘤细胞

从免疫疗法的角度来看,肿瘤特异性很重要,因为当临床医生用T细胞疗法治疗患者时,他们希望确保T细胞直接靶向并杀死肿瘤,并且不会对健康细胞造成破坏性伤害。这篇论文证明,使用这种新方法可能会产生更好的疗效和安全性。

研究人员首先对患者样本的DNA进行测序,分析肿瘤中影响癌症生物学的所有蛋白质——他们在一份来自儿童协会的声明中解释说,这一过程被称为“低输入蛋白质基因组学”。然后,研究人员在每个样本中开发了针对特定蛋白质或新抗原的T细胞,这些样本是癌症独有的,而不存在于健康细胞中。

肿瘤细胞在复制DNA时通常会发生突变,这些突变的基因会产生异常蛋白质,每一位癌症患者的这些蛋白质都是独一无二的。为了使这一过程正常工作,研究人员必须开发一种过滤正常肽的技术。

第一作者、国家儿童基金会的科学家Samuel Rivero-Hinojosa博士在声明中说:“靶向完全特异于肿瘤,且在体内其他部位不表达的抗原,可能会增强抗原特异性T细胞产物的强度,同时降低毒性。”

近日,由贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授杨峰博士领导的团队发现了支持MAP激酶 MAPK6 具有促癌作用的新证据。这项研究发表在Science blockade,研究成果表明 MAPK6 通过激活 AKT 通路(一种已知的促癌细胞机制)促进癌症生长,针对干扰癌症中 MAPK6 活性的疗法可能成为有效的治疗方法

杨实验室首先在正常人前列腺或乳腺上皮细胞中过表达 MAPK6 基因,结果发现过表达 MAPK6 可以将正常细胞转化为肿瘤样细胞。此外,在已经有MAPK6表达的前列腺、卵巢、乳腺和非小细胞肺癌细胞系中增强 MAPK6 表达,可进一步促进了肿瘤细胞系的生长;而敲低 MAPK6 显著减少了几种人类癌细胞的生长。

)。在这项新的研究成果中,他们发现 MAPK6 也能激活 AKT 以促进癌症生长。MAPK4 和 MAPK6 都能磷酸化AKT,但磷酸化 AKT不同的位点。MAPK6 在 AKT的 S473位置添加了一个磷酸基团,与 促癌 mTORC2蛋白复合物磷酸化位点相同;但MAPK6 不依赖于 mTORC2 磷酸化

mTOR 的激酶抑制剂目前正在癌症试验中进行测试,以减少癌症的生长,但随着时间的推移,癌细胞出现抗药性并继续生长。实验室的发现表明,促癌通路 AKT 可以被 mTORC2 和 MAPK6 分别激活;MAPK6 为癌细胞提供了一种逃避 mTOR 抑制剂的生长抑制作用的方法。那么同时抑制两者可实现更强大的肿瘤抑制活性。

这项工作的其他主要贡献者包括博士研究生蔡钦波和周卧龙。

Nature丨小分子代谢产物也“跨界”?看GABA如何调控免疫反应

immunity发现B细胞来源的GABA诱导巨噬细胞从而限制抗肿瘤免疫反应,为免疫系统中除了细胞因子和膜蛋白之外的小分子代谢产物的免疫调节功能提供了新的见解

小分子水溶性代谢产物不仅是细胞内生物化学反应过程的重要中间产物,也是释放到细胞外环境中的“信号分子”,从而影响临近的细胞【1-3】。淋巴细胞受到多种受体和可溶性小分子代谢产物的调节,但是仍然有很多小分子代谢产物的功能尚未被了解清楚。因此,作者们希望能够找出其中发挥关键调节作用的水溶性代谢产物,该代谢产物可能作为环境线索发挥作用从而介导免疫细胞之间的相互作用。

为了找出参与免疫系统的小分子水溶性物质,作者们对处于稳态以及激活状态淋巴细胞中进行水溶性代谢产物的分析。这两种淋巴细胞之间有200种左右的代谢产物存在显著的不同。其中主要涉及的代谢特征的不同是丙氨酸、天冬氨酸以及谷氨酸通路的差异,另外嘌呤和嘧啶代谢以及三羧酸环也与免疫激活密切相关。在这些代谢产物中,一个以前被广泛认为在神经系统中发挥作用的因子GABA引起了作者们的兴趣。先前并没有研究表明B细胞能够产生GABA,因此GABA在免疫系统中的作用也很不清楚。

首先,作者们确认了免疫系统中的B细胞的确是GABA产生来源,并且通过对GABA合成的关键酶分析发现小鼠和人类B细胞中GAD67(Glutamate decarboxylase 67)而非GAD65的表达水平会上升。该结果说明无论是小鼠还是人类中谷氨酸的代谢的确能够刻画B细胞谱系的变化。

那么B细胞中所产生的GABA是如何在免疫系统中发挥作用的呢?为此,作者们采用了MC38结肠癌模型,该模型中B细胞已经被证明通过抗原非特异性机制抑制抗肿瘤T细胞反应【4】。作者们发现B细胞缺乏的小鼠品系中肿瘤的生长比野生型的肿瘤控制的更好。另外,与接受安慰剂的小鼠相比,植入缓释GABA颗粒会导致B细胞去除的小鼠肿瘤生长显著增加。通过加入GABA受体激动剂木防己苦毒素,作者们发现会限制肿瘤的生长并提高肿瘤浸润性CD8+T细胞的细胞毒性活性。因此,作者们发现减少GABA或影响GABA受体信号通路会增强细胞毒性T细胞反应和抗肿瘤免疫,而分泌GABA使宿主对肿瘤生长产生免疫耐受。

那么GABA影响免疫功能系统的细胞生物学机制是如何的呢?先前的研究表明肿瘤相关巨噬细胞(Tumour-associated macrophages,TAMs)可以抑制抗肿瘤免疫反应。作者们发现GABA影响巨噬细胞生理的过程,促进向抗炎表型极化的反应。进一步地,作者们想知道GABA如何调节巨噬细胞。研究表明TAMs起源于单核细胞(Monocytes),因此,作者们猜测GABA是通过影响单核细胞向巨噬细胞的分化来调节巨噬细胞的。为了验证这一假设,作者们将GABA加入到培养基中,发现会导致细胞数量增加、细胞存活增加同时也促进抗炎巨噬细胞特征因子FRβ(Folate receptor β)的表达。基因转录本分析也证明细胞周期相关以及叶酸代谢相关的基因出现了明显地上调。因此,作者们确认GABA促进具有抗炎特性的巨噬细胞的分化、扩张和存活。

进一步地,为了确认B细胞中GABA的作用,作者们构建了特异性在B细胞中敲除GAD67的小鼠品系,发现条件性失活GAD67后会导致B细胞中GABA含量显著降低,而且发现B细胞产生的GABA会显著限制抗肿瘤T细胞反应。

总的来说,该工作发现作为代谢产物以及神经递质的GABA会通过激活的B细胞被合成和分泌出来,作为细胞间相互交流的线索影响机体免疫系统的响应。该工作说明B细胞谱系产生的小分子代谢产物具有炎症调节的作用,可能会成为未来免疫反应调节的药物靶点。

资料整理:西湖生物医药综合办公室

文章来源:公开信息搜集

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从核弹到早产婴儿,人工智能技术已经最终成为足够可靠的监视一切的手段。在一个有血有肉的医生和一个人工智能系统之间,两者选择其一来作出疾病诊断,佩德罗·多明戈斯更乐意把自己的生命押注到人工智能系统上。佩德罗·多明戈斯是西雅图华盛顿大学的一名计算机科学家,“我宁愿相信机器也不要相信医生,”他说。考虑到人工智能(AI)通常获得的差劲口碑——过度炒作,乏善可陈——如此强烈的支持声音确实鲜见。

回到二十世纪六十年代,AI系统在复制人脑的某些关键方面似乎大有前途。通过使用数理逻辑,科学家开始重现和推理现实世界的知识,但是,很快这种方法沦为AI的枷锁。尽管数理逻辑在模拟人脑(解决问题)方面富有成效,但是它在本质上并不适合处理不确定性。

然而经过因自我枷锁造成的漫长封杀之后,AI这个广受诟病的领域却重新兴盛起来。多明戈斯并非唯一对其抱有全新信心的科学家。研究者希望通过成熟的电脑系统来检测婴儿疾病,把口头语言翻译成文本,甚至是找出恶意核爆。这些由成熟的电脑系统展现出来的早期能力就是最初在AI界引起人们广泛兴趣的东西:即使在纷繁复杂的世界,电脑仍具有像人类一样的推理能力。

处于AI复兴核心的是一种叫概率性程序的技术,它在旧有AI的逻辑基础上加入统计概率的应用。“它是两种最强大的理论的自然统一,这两种理论已经被发展来理解和推导这个世界。”史都华·罗素说,他是加州大学伯克利校区现代人工智能方面的先驱。这套强大的综合体终于开始驱散笼罩在AI漫长严冬上的迷雾。“这肯定会是一个(AI的)春天。”麻省理工学院的认知科学家约什·田纳邦说。

intelligence)”一词于1956年由MIT的约翰·麦卡锡创造。那时,他提倡使用逻辑语言开发能进行推理的电脑系统。该方法随着所谓的一阶逻辑的应用趋于成熟。在一阶逻辑中,现实世界的知识通过使用正式的数学运算符号和标记进行模化。它为客观体世界和客观体间相互关系而设,能够用来解析他们之间的联系并得出有用的结论。例如,如果X(某人)患有高传染性的疾病Y,患者X与某人Z近距离接触,那么用这种逻辑便可推导Z患有Y疾病。

然而,一阶逻辑最大的功劳是它允许越来越复杂的模型由最小的结构模块构建起来。例如,上述情况可以轻易地延伸到建立流行病学的致死传染病模型,以及对其发展进行结论性推导。这种把微小概念不断扩展成概念集合的逻辑功能意味着人类大脑中也存在类似的思维模式。

这个好消息并没有存在得太久。“不幸的是,最终,逻辑没能实现我们的期待。”加州斯坦福大学的认知科学家诺阿·古德曼说。由于使用逻辑来表现知识并进行推理的过程要求我们对现实世界的实际知识有精确的掌握,容不得半点模糊。要么“真”要么“假”,不存在“也许”。而不幸的是,现实世界,几乎每一条规则都充满了不确定性、干扰和例外情况。简单地用一阶逻辑构建的AI系统不能处理这些问题。举例来说,你想分辨某人Z是否有疾病Y,这里的规则是清晰明白的:如果Z与X接触,那么Z患病。但是一阶逻辑不能处理Z在或者已经感染或者没有之下的情况。另一个严重的问题是,一阶逻辑不能逆向推导。例如,如果你知道Z患有疾病Y,你不可能完全确定Z的疾病是从X那里感染的。这是有医学诊断系统面临的典型问题。逻辑规则能够将疾病和症状联系起来,而一个医生面对症状却能逆推出其病因。 “这需要转变逻辑公式,而且演绎逻辑并不适合处理这种问题,”田纳邦说。

这些问题意味着到了二十世纪八十年代中叶,AI的冬天到来了。当时流行的看法是:AI毫无发展可言。然而,古德曼私下相信,人们不会放弃AI,“AI转入地下发展了,”他说。

1980年代末神经网络的到来让AI的解冻露出第一线曙光。神经网络的想法之简单让人惊叹。神经系统科学的发展带来了神经元的简单模型,加上算法的改进,研究者构建了人工神经网络(ANNs)。表面上,它能够像真正的大脑一样学习。受到鼓舞的计算机科学家开始梦想有上百万或者上万亿神经元的 ANNs。可是很快地,事实证明我们的神经元模型显然过于简单,研究者都分不清神经元的哪些方面的性质是重要的,更不用说模仿它们了。

不过,神经网络为新的AI领域构筑了一部分基础。一些继续在ANNs上奋斗的研究者终于意识到这些网络可以被认为是在统计和概率方面对外部世界的重现。与“突触”和“动作电位”这些生理学上的称呼不同,他们称之为“参数化”和“随机变量”。田纳邦说,“现在,ANNs听起来更像一个庞大的概率模型而不是一颗大脑。”

然后在1988年,加州大学洛杉矶校区的朱迪亚·珀儿写了一本里程碑式的书《智能系统的或然性推理》,里面详细地描述了AI的全新方案。支持这本书的理论是汤玛斯·贝叶斯提出的一个原理。汤玛斯·贝叶斯 是18世纪的一名英国数学家和牧师,他把以事件Q发生为前提下事件P发生的条件概率和以事件P发生为前提下事件Q发生的条件概率联系起来。这个原理提供了一个在原因和结果间来回推导的方法。“如果你能对感兴趣的不同事物用那样的方式描述,那么贝叶斯推论的数学方法会教你如何通过观察结果,然后逆推各种不同起因的可能性,”田纳邦如是说。

新方案的关键就是贝叶斯网络,一个由各种随机变量组成的模型,在这个模型里每个变量的概率分布都取决于其他变量。给定一个或多个变量的值,通过贝叶斯网络则可推导出其他变量的概率分布,换言之,得出他们的可能值 。假定这些变量表示症状、疾病和检查结果,给出检查结果(一种滤过性病毒感染)和症状(发热和咳嗽),则可给可能潜在的病因赋予不同的几率(流感,很可能;肺炎,不太可能)。

二十世纪九十年代中期,包括罗素在内的研究员开始开发算法,使贝叶斯网络能利用和学习现有的数据。这很大程度上跟人类基于早期理解的学习方式相同,新的算法却能通过更少的数据来学习更复杂和更准确的模型。对ANNs来说,这是前进的一大步,因为无需考虑先验知识,可以从头学习解决新的问题。

     人们开始逐渐理解各种努力和尝试,去创造为现实世界而设的人工智能。一个贝叶斯网络中,各种参数是概率的分布,如果我们对这个世界知道得越多,这些分布值越有用。与一阶逻辑下构建的网络不同,不完整的知识并不会导致贝叶斯网络迅速崩溃。

尽管这样,逻辑也并非无用武之地。事实证明贝叶斯网络本身并不充分,因为它不允许以简单片段任意构建复杂结构,取而代之的是一个由综合的逻辑程序和贝叶斯网络组成的,进入热门话题领域的概率性程序。

这种新AI的最前端是少数合并基础元素和所有静止研究工具的计算机语言,其中有Church语言(注:MIT科学家发明Church AI语言,目前人们使用的AI技术基本都是分别基于逻辑型AI理论或概率型AI理论两种。而基于规则的AI理论则应用前景日渐衰微,原因是这种理论的规则类型种类太多,难于计算。相比之下,基于概率的AI理论则应用更为广泛,这种技术的核心是用较大型的数据库来模拟AI,不过这种理论的缺点是很难用于较抽象的AI应用。而Goodman的Church语言则很好地融合了逻辑型AI和概率型AI这两种理论。很可能是AI和感知科学的一次重大飞跃。麻省理工学院的新闻官Larry Hardesty形象而通俗地为我们总结了这项新AI技术:“假设我们告诉这种基于Church的程序说食火鸡这种动物是属于鸟类的,那么程序会自动得出 ‘食火鸡会飞’的假设推论。不过如果我们又附加一个条件说这种动物的体重达到200磅左右,那么程序马上就会自动.前面假设为鸟类的推论,得出食火鸡虽然属于鸟类,但是不会飞的结论。”),由古德曼、田纳邦和同事开发,以某计算机程序逻辑的开创者阿隆索·丘奇命名。多明戈斯的团队开发了马尔科夫逻辑网络,融合了逻辑型网络和与贝叶斯网络相似的马尔科夫网络。罗素则和他的同事使用了一个直接明了的名字,叫“贝叶斯逻辑”(BLOG).

     最近在奥地利维也纳召开的联合国禁止核试条约组织(CTBTO)大会上,罗素展示了Church语言的表达能力。CTBTO邀请了罗素,因为他们预感到新的AI技术可能有助于监测核爆炸。听过一上午的关于监测地震背景下远距离核爆引发的地震特征、穿过地球的信号传播异常和世界地震站的噪音探测器的演示报告后,罗素开始着手用概率程序的设计 (神经信息处理系统前沿,卷23,麻省理工学院出版)。他说,“在午饭时间,我已能为整个问题编写一个完整的模型。”,这个模型足足有半页之长。

     这类模型能整合先验知识,例如,对印度尼西亚苏门塔腊和英国伯明翰地区发生地震的几率做比较。CTBTO同时要求任何一个系统首先假定发生在地球上任何地方的核爆几率均等,然后才使用来自CTBTO监测站接收的真实信号数据。AI系统要做的就是获取所有数据,对每组数据最可能的解释作出推断。

     挑战就在其中。像BLOG这样的语言是由所谓的通用推理机组成的。已知某个现实问题的模型和众多变量及概率分布,推理机只能计算某种情况的可能性,例如,在已知期望事件的事前几率和新地震数据下,推断一次在中东发生的核爆。但是如果变量改成代表症状和疾病,那么它就必定能做出医学诊断。换言之,其中的算法必须是非常普遍的,这也意味着这些算法极其低效。

结果是,这些算法不得不根据每个新问题逐一定制。但正如罗素所说,你不能每遇到一个新问题就请一个博士学生来改进算法,“那并不是你大脑的工作方式,你的大脑会赶紧适应(新问题)。”

这一点让罗素、田纳邦和其他人缓下来仔细考虑AI的前途。“我希望人们会感到兴奋,但不是那种我们向他们推销蛇油(万灵药)的感觉,”罗素说。田纳邦也有同感,尽管已是一个年过40的科学家,他觉得只有一半的机会在他有生之年见证有效推理这一难题的解决。尽管计算机将运行得更快,算法会改进得更精妙,他觉得“这些是比登月或者登火星更艰深的问题”。

无论如何,AI团体的意志并没有因此消沉。例如,斯坦福大学的达菲·柯勒正在用概率编程解决非常特殊的问题并且颇见成效。他与同在斯坦福的新生儿学专家安娜·潘和其他同事一起开发了名为的系统,可以预测一个早产儿是否有任何健康问题。这是个众所周知的难题,医生不能作出任何确定程度的预测,“这种预测却是对那个家庭唯一要紧事,”潘回应。

PhysiScore系统把多方面的因素考虑进去,诸如孕龄、出生体重,以及出生后数小时内的实时数据,包括心率、呼吸率和氧饱和度()。“我们能够在头3个小时内得出哪些婴儿将来会健康,哪些可能患上严重的并发症,甚至是两周后会出现的并发症,”柯勒解释道。

“新生儿专家对PhysiScore这个系统感到兴奋,”潘说。作为一名医生,对于AI系统具有处理上百个变量并作出决定的能力,潘尤其满意。这种能力甚至让该系统超越了他们的人类同行。潘说:“这些工具能理解和运用一些我们医生和护士看不到的信号。”

这正是多明戈斯一直对自动化医学诊断抱有信心的原因。其中一个著名例子是“快速医学参考,决策理论(QMR-DT)”,它是一个拥有600种重要疾病和4000种相关症状模型的贝叶斯网络,其目标是根据一些症状推断可能疾病的几率。研究者已经针对特殊疾病的推理算法对QMR-DT进行微调,并且教会该系统使用病人的档案。“人们对这些系统和真人医生做过比较,这些系统似乎更胜一筹,”多明戈斯说,“人类对自己的判断,包括诊断,不能保持一致的观点(态度),而医生们不愿意放弃他们工作中这一有意思的部分是唯一让这些系统不能广泛应用的原因。”

AI领域里的这些技术还有其他成就,其中一个瞩目的例子是语音识别,它已经由过去因经常出错备受嘲笑提升到今天令人惊讶的准确度(New Scientist, 27 April 2006, p26)。现在,医生可以口述病人档案,语音系统软件会把口述档案转换成电子文档,由此可以减少手写处方。另外,语言翻译也开始仿效语音识别系统的成功之处。

但是仍然有重大的挑战显现在各个领域中。其中之一就是弄明白机器人的照相机看到什么,解决这个问题将为设计出自我导航的机器人缩短一大段距离。

开发灵活和快速的推理算法的同时,研究者必须提高AI系统的学习能力,无论是根据现存数据还是现实世界检测到的新数据。今天,大部分的机器学习是由定制算法和小心地构建的数据组完成的,为教会一个系统处理特定的任务而专门设计。“我们希望那些系统更加通用,这样你可以把它们投入到现实世界,同时它们也能从各种输入信息中学习。”柯勒说。

一如既往,AI的终极目标是建造出能用我们完全理解的方式复制人类智慧的机器。“那可能是和寻找外星生命一样遥远甚至同样危险的事,”田纳邦说。“ ‘拟人AI’是一个更广义的词,有谦虚的余地。如果我们能构造一个视觉系统,像人类能做到的一样,看一眼就可告诉我们那里有什么,我们将无比高兴。”

随着科技的进步AI终极目标终能实现,但那必定是一条遥远艰辛的路,那时人类也许就进入了一个全新的时代,那些拥有人的复杂思维的机器是否将取代人类在这个地球的地位,那些所谓的道德伦理、自然规律的界限可能会随着新技术新发明的出现慢慢变得模糊。无疑,对于科学界来说,这些伟大的创造对社会,对国家,乃至对人类创造了一大笔财富,在技术上有了历史性的跨越;然万不可忽视了这一把双刃剑所造成的隐患。。。。。。

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